本文来自微信公众号：硅谷101，采访：Yushan、泓君，图文：Meisi、梓沁，原文标题：《制药巨头的减肥药混战：从司美格鲁肽打响的千亿市场争夺战》，头图来自：AI生成
近两年，减肥药成了医药行业里最炙手可热的明星概念。
从诺和诺德的司美格鲁肽到礼来的替尔泊肽，一系列GLP-1类药物席卷市场，引发了公众与资本市场对代谢类药物前所未有的关注。而除了这两位先行者，更多大药企也在持续加注：一边自研新一代药物管线，一边通过收购切入，比如2025年3月罗氏以最高总金额53亿美金重金买下Zealand管线，押注曾被忽视的Amylin通路。
减肥药，不再只是一个产品，而是一场全面的产业竞赛。
2024年，减肥药的市场销售额已经高达500亿美金，超过可口可乐公司的470亿美金。未来这个市场还将有2-3倍的增长。高盛分析师Chris Shibutani团队预测，到2030年，全球减肥药物市场将达到1300亿美元的规模。而在各大药企的布局中，诺和诺德、礼来、罗氏与辉瑞的布局中，每一家都暗藏杀手锏。
但第一代“神药”背后也并非没有问题：恶心、呕吐、肌肉流失，种种副作用正在倒逼行业寻找新的突破口。下一代减肥药会如何进化？本期，硅谷101创始人与主理人泓君联合生物医药行业的投资人郭霆和行业长期从业者Yushan，就从这场下一代减肥药竞赛讲起，聊聊GLP-1之后的技术探索、产业动态、专利更替与未来格局。
以下是这次对话内容的精选:
一、从糖尿病到减肥药巨星司美格鲁肽的发现
泓君：请你先和我们梳理一下第一代减肥药诺和诺德旗下的司美格鲁肽，与第二代减肥药礼来旗下的替尔泊肽，它们整个的作用机制是什么？以及它们是如何进化的？
郭霆：过去十几、二十年，从糖尿病出发到减肥药的开发历史中有三代的演化。我们现在说的第一代的减肥药，是糖尿病药物发展历史中的第三代产品。GLP-1是肠道分泌的一个很短的小多肽，最早大家用它来治疗糖尿病。在糖尿病治疗中，大家发现第一代的半衰期非常短。所以科学家通过各种药物化学的手段把它的半衰期延长，那就做成了第二代的长效版本。这样患者就不需要一天打一针，甚至一天打多针，他可以开始一周打一针。这个突破就让GLP-1药物的方便性上了一个新的台阶，同时也为后续进入大众消费市场打开了可能。
这个原地徘徊了十几年的、一周打一针的糖尿病药，对于糖尿病的治疗效果取得了明显突破，但是对于体重控制的突破，直到司美格鲁肽的出现才有了新的飞跃。司美格鲁肽基于第三代糖尿病药物中的长效超强GLP-1机制，并成为了我们所说的第一代真正的减肥药。
在减肥药的竞争舞台上，分为两大主要机制和两大新兴机制。这伴随着两大王者在PK，同时有一系列新的玩家涌入。
第一个主要的机制是GLP-1，它是一个肠道分泌的短小的多肽。它在小肠被分泌出来以后，是一个分子，游离到全身，跟全身所有的器官对话。很长时间以来，大家认为它的作用可能是在代谢器官，比如说肝脏、肠道。但近年来，大家越来越认为它的作用机制其实是在大脑，它指挥我们说“你吃饱了，不用再吃了”。
肠道分泌的多肽有很多种，是一个药厂不断试错的过程，这是做药的一个难点。从第一性原理其实很难知道一个多肽究竟是怎么作用的，它非常复杂，像神经网络一样，我们往往是在把它打进动物模型、甚至是要到进入人体实验才知道它的效果，肠道分泌的另一个多肽就被挖掘出来，发现它和GLP-1一块使用的时候，它的效果比GLP-1单药似乎好一点。同时它的耐受性，引起呕吐、腹泻等等不良反应又轻了一点。
第二种多肽的主要机制叫做GIP。两大公司是大家耳熟能详的，诺和诺德和礼来，它们在这个舞台上已经双雄争霸了一百年。它们两家都在第二代的糖尿病药（长效GLP-1）上，已经双雄争霸了相当长的一段时间。这时候诺和诺德实现了一次划时代突破，首次推出了第三代GLP-1，即高效、强效版本的长效GLP-1，也就是第一代的减肥药。
泓君：你刚刚提到GLP-1它的作用机制，它从一天多针到一天一针，到长效超长版的GLP-1，到第一代减肥药司美格鲁肽，它中间的核心突破点是什么？它这个超长版我理解就是指我们一周打一针就可以了。
郭霆：是的，它是一周打一针。它是通过对于氨基酸它的化学成分的修饰，补充、更改它的具体的分子结构，让分子能够降缓在体内的代谢和排泄。天然的GLP-1在体内的作用非常的短，以至于它甚至没法成药。如果我们把人的GLP-1拿出来，重新灌入到一个健康人体内，它都没有办法成药。第一代是糖尿病效果没有很强，需要一天一针或一天多针。
第二代糖尿病一周一针，但是效果不能够达到很明显的减肥作用。到了第三代划时代版本的司美格鲁肽，它对于糖尿病有用，仍然是一周一针，但同时可以达到显著的减肥效果：在肥胖人群里一年左右，可以让体重下降15%、20%。这个时候才真正打开了现象级别的减肥药的大门。
二、单药司美格鲁肽 VS双靶点替尔泊肽
泓君：我们刚刚提到了诺和诺德和礼来都是长久研发GLP-1的。为什么是诺和诺德先推出来了？是因为早期它在长效GLP-1表现是更好的吗，它是研发驱动的吗？
郭霆：它是研发驱动的，我相信这背后有非常多的故事。其实这个突破还是相当偶然的。诺和诺德在做司美格鲁肽，就是我们说的GLP-1超强效版的时候，也没有想到我把GLP-1的效果推到一定程度以后，它不仅治疗糖尿病的效果可以很好，同时可以在减肥的效果上取得突破性的飞跃。
在第二代的GLP-1药的时候，已经有一个药可以达到减重5%左右的效果，叫做利拉鲁肽，它是FDA批准的第一个减肥药。它可以实现减重5%，远远强过以前减重1%、2%，但还不足以成为一个现象级的减肥药。因为一个100公斤的人想要一年减5公斤，他也许持续上控制一下，多运动一下，很容易就能超越5%。所以，虽然第二代的利拉鲁肽已经获得了减肥药的批准，也已经在FDA的使用说明上有了减肥效果，当时这个产品还是没有形成广泛突破。
这就有点像AI， ChatGPT1.0、 2.0在原理上已经具备了雏形，但得到它的3.0版才一下变成一个现象级的应用，因为它的技术指标到了那个程度。诺和诺德跟礼来这两家不停地在迭代它的产品，诺和诺德的司美格鲁肽第一次地把减重推到了15%左右的水平。15%就超过了绝大多数人可以通过自我克制、意志力、节食、锻炼达到的效果，真正地成为一个药了。
泓君：刚刚我们有提到GLP-1和GIP两种作用机制。GIP以及礼来是怎么做出来替尔泊肽这款减肥药的呢？它在效果上有哪些进化吗？
郭霆：我们回到诺和诺德，它推出了第一个划时代的减肥药产品司美格鲁肽。礼来就想：我怎么超越它？礼来也是在这个领域深耕100年的企业，它要超越诺和诺德，仅仅去做一个相似的产品，对它来说是没有太大技术难度的，它是不满足的。
它发现了把GLP-1和另一个肠道分泌的多肽GIP同时给药：它不仅是两个并排给，而是把两个做成一个分子给——一个双特异性的分子，它可以达到高于司美格鲁肽，高于GLP-1单药的效果。这就是礼来现在在市场上减肥药的王炸，它的化学名叫替尔泊肽。它的商品名有两种，一个是Zepbound，一个是Mounjaro。这两个商品名一个是用于糖尿病治疗，一个是减肥。这个产品就是第三代长效超长GLP-1里面的3.1版的，它是双特异性的GLP-1和GIP。
从临床数据上来看，它的减肥效果比司美格鲁肽相对要好，但又不是特别大的一截。大概司美格鲁肽可以在一年左右减15%，但是替尔泊肽可以在一年左右减20% ~ 22%。同时它的副作用，呕吐、腹泻、恶心这些主要是胃肠道的不良反应，又轻了一点。
也就是说，它不仅比司美格鲁肽的效果强一些，同时它的耐受性好一些。所以现在在美国市场上，这两个产品都上市以后，新增的增量患者的市场份额开始比较显著地往礼来的替尔泊肽，也就是GLP-1、GIP双特异性的分子倾斜。
三、减肥新需求与新机制Amylin
泓君：GLP-1和GIP的副作用有恶心呕吐等等。这类减肥药按我理解，除了减掉脂肪的同时还会去减掉肌肉。现在有没有可以只减脂肪但是保留肌肉的这种减肥药的存在？还是说它只是药企的一个美好的愿景？
郭霆：这还只是药企在实验阶段的目标，有几个不同的途径来实现。这里我们要引入第三个机制：Amylin，也就是罗氏和Zealand刚刚做了一个很大交易的机制，它目前还比较早期，只能说是在动物实验里面显示出了可以保存肌肉的潜力。另外有一些药企，它用一些更直接的方式，用对于肌肉的发育和肌肉的功能直接有相关的一些作用机制，希望把和GLP-1这类药物组合来用。
泓君：Amylin在测试中的目标也是希望能够保存更多的肌肉。一些其他的药企也在研究除了GLP-1、Amylin以外、也是能够保存肌肉的方式。也就是说现在方法有很多，它不仅仅只是有Amylin这一个办法。
郭霆：对，整个领域的想法其实也不停地在演化，而且确实有一点混乱。如果你抓一个这个领域的专家，你今天问他和两年前和两年以后问他，他给的答案可能都稍微不一样了。因为做药它是实验科学，很难提前从逻辑上知道这个靶点具体是有什么用。当然有一些疾病是的，但是在代谢领域这么复杂的疾病，确实挺难确定靶点的具体作用。
Amylin也是一个多肽，类似GLP-1和GIP，不同的是它主要是由胰岛分泌，所以它是另一个器官分泌的多肽。它也能够在全身内部游走，跟各个器官进行交叉对话。它有自己的一套程序，让身体的代谢做一些调节。具体怎么调节呢？很复杂，只能做实验才知道。
到最近为止，在动物实验里和人体的一、二期实验里的，它展现了几方面的潜力：一是它有可以保存肌肉的潜力，但效果并不是特别的明显；二是它能够自己也达到相当强的减肥效果，它展现了跟司美格鲁肽超强GLP-1差不多同样的减肥效果。它单药就能够让体重下降15%或者以上，这个事情很重要。
因为很多用司美格鲁肽或者用礼来的替尔泊肽的患者，减重效果不明显，平均是减15%到20%，肯定有一些人减得多，有一些人减得少，甚至有些人不减。这个市场如此巨大，那些使用一个药物效果不明显的人，换一个办法也许就能减，这又开辟了一个全新的市场，同时Amylin也有耐受性会好一点的潜力。Amylin作为一个单药就能够达到和司美格鲁肽类似减肥效果的机制，大家对它寄予厚望。
目前我们讨论的三个机制，GLP-1单药能够有很强的减重效果；GIP，也就是礼来的替尔泊肽的第二个成分，它的单药没有很强的减重效果，它只有跟GLP-1组合，才能够把GLP-1的效果往前推一些。你要问我这是为什么？我也不知道，礼来也不知道，没有人知道。
现有的解释大部分还是事后的解释，很难用第一性原理去推测。第三个机制就是Amylin。Amylin也是它最早是作为糖尿病药获批，也是慢慢地把自身的有效性一代一代的分子提高了以后，现在单药可以跟司美格鲁肽取得几乎一样的减重效果，所以它一下子行业的热度就起来了。
这里有一个行业的更新，又有一家大药厂加入了Amylin的战团：AbbVie艾伯维。它也花钱向一个欧洲的企业Gubra也拿了一个一期阶段的Amylin分子，Gubra一期的Amylin数据，单药的减重看着也是相当的漂亮，这就是又一个证据：Amylin单药可以达到类似司美格鲁肽的效果。
四、诺和诺德CagriSema三期遇挫与礼来的研发与产能博弈升级
郭霆：诺和诺德深耕这个领域多年，人体里所有的多肽都被它研究过一遍了。它其实有一个相当不错的Amylin的分子，和司美格鲁肽放在一起做成了组合版，叫做CagriSema。CagriSema已经三期读出了两个，一切顺利的话，今年年底或者是明年上半年就能在美国获批。
泓君：CagriSema现在是什么样的状态？它的所有实验数据从减重性、安全和耐受性方面，与传统的GLP-1的单靶点药或者GIP的双靶点药效果表现怎么样？
郭霆：礼来出了替尔泊肽之后，所有投资人肯定就回去卷诺和诺德。诺和诺德翻箱底找出了CagriSema，它把司美格鲁肽按一比一的比例配上一份Amylin。它在早期研究中一直是稍微超过替尔泊肽的，同时它在安全性上也表现相当亮眼。当然，这个是在二期相对小的样本。
更有意思的，在二期的临床中，一个二型糖尿病患者使用司美格鲁肽在4到6个月只能减重5%左右，但是CagriSema在那个时间里超过了10%，等于是减重提升了一倍。所以诺和诺德寄予厚望，它的三期实验已经进行了挺长一段时间，在去年年底和今年年初读出它的两个临床。
第一个叫REDEFINE 1，是CagriSema在减重适应症的结果，当时大家期望CagriSema能够成为诺和诺德赶超替尔泊肽的品种，诺和诺德自己也一直寄予厚望，同时跟投资人传达它的减重效果能够超越替尔泊肽达到25%。我们说替尔泊肽是20%到22%，结果最后一出来，CagriSema没有达到25%，只达到了22%，等于是跟替尔泊肽一样。
当天诺和诺德股票盘前大跌20% ~30%。在今年的一季度，在糖尿病的三期REDEFINE 2也读出，它再一次没有远超替尔泊肽，只是跟替尔泊肽差不多，所以诺和诺德股价从去年开始到现在还是跌了挺多的。
泓君：CagriSema的耐受性是不是也没有达到预期？我看它好像是减重效果和耐受性都不及预期。它的三期临床试验的结果是只有57.3%的人，能接受耐受的最高剂量。司美格鲁肽是70.2%，它们之前的单组药是82.5%。
郭霆：是的，这个事情其实非常的有意思，也非常符合诺和诺德行事的风格。它在设计三期实验的时候相对佛系，允许患者自行的比较灵活的调整它的剂量。但是，投资人和市场就看最后实验进行完了的时候，有多少患者还在最高剂量，以此作为这个药能不能耐受的指标。
但很多患者可能达到他的目标体重以后，就自己减剂量，觉得没有必要忍受这种可能的胃肠道不适，所以结果就只有57%的患者在实验末期达到最高剂量。做完这个实验之后，诺和诺德股价大跌，投资人显然不是特别开心。结果诺和诺德在最新的季度报电话会上说，它要再重新再做一个临床，叫做REDEFINE 11，有一个比较严格的剂量管控要求。再来跟替尔泊肽PK一次，看看到底能不能超过替尔泊肽。
Yushan：刚才霆也提到了诺和诺德的股价的异动。诺和诺德是因为24年末的三期临床实验的不及预期，有一个股价的巨大的跌幅。但如果拉长看过去一年，它的股价其实是在一个震荡下行的趋势。
但我们看礼来，还是看过去一年，它就没有非常明显的下行趋势，但是也有相对大的一些波动。也想霆来帮我们来理解一下两大巨头这个股价异动的背后可能的原因。
郭霆：这有商业市场的原因，也有管线研发的原因。诺和诺德的管线研发上可能有一系列暂时不尽如人意的地方，当然，它后面积蓄了很多管线产品，我相信它有很多牌要打。
具体到诺和诺德和礼来，还有业绩的问题。实际上司美格鲁肽和替尔泊肽都在美国快速放量，投资人每个季度盯着它们的增长。但是过去两年时间，这两个品种都或多或少有产能赶不上需求、短缺的问题。有时候也不完全是整个产品供不应求，可能只是其中的个别的剂型供不应求。因此患者可能就用不上，特别是最低的剂型。这两个药使用的时候，都要求患者从低剂量开始，慢慢的滴定到高剂量。如果你缺了一个低剂量，可能很多患者宁愿等一等，因为肥胖也不是一个立即要治的病。
大家不停地盯着产能其实非常的矛盾。它产能问题得不到解决的时候，大家自然的认为需求非常的旺盛，所以即使它的增长没有很快，大家也愿意给股价很高的期望值。但是它最近开始逐渐地告诉大家，产能已经充分地满足市场的需求。这么做，一方面是产能确实跟上了，另一方面也是为了逼迫FDA让这些复方药房把所谓的盗版司美格鲁肽撤市。但这么做就让分析师和投资人更紧密地盯着司美格鲁肽实际上量的速度。
产能如果已经跟上了，那如果增长不够快，说明需求没有大家想的那么大，对吧？因为大家对于这个品种的需求的想象空间是非常巨大的。许多华尔街分析师认为减肥药市场在2030年可能是一个1000到1500亿美元这种量级的市场，可能是现在还要再翻个3到4倍，所以大家就非常紧密的盯着实际上的放量，它产能问题解决了之后，反而给自己下了一点小套。
Yushan：如果是从需求角度去看，大家对诺和诺德比较没有信心，也解释它的股价下行的一个走势的话，那我们怎么去理解礼来？两家企业在同台竞争，这个需求应该适用于所有人，但是礼来好像并没有非常显著的一个股价下行的走势。
郭霆：对的，礼来的替尔泊肽实际上增长还是比斯美格鲁肽要快的，因为它的产品在减重上好一点，安全性上也好一点。它一方面是在释放未满足的需求，另一方面，它也可能有强一点的市场份额，大家认为礼来毕竟有一个更好的产品，也愿意给它更高的估值和溢价。
Yushan：是不是可以理解说，大家对于诺和诺德的股价可能更多还是聚焦在它斯美格鲁肽GLP-1单一作用机制的这个产品上，但是因为礼来它已经其实是下一代，把这个市场需求还进一步地、稍微做了一定的分层。
郭霆：对，可以这么理解。同时礼来这公司，它的管线也比较多元化，其他的管线也相当的不错。
五、减肥药市场混战，Amylin之争与各家药企武器库的多样性
Yushan：刚刚提到罗氏和Zealand的药效在比较早期的结果更好。那它和诺和诺德做的Amylin和GLP-1联用的药相比，它的区别是在哪些地方？包括从表现上还有临床设计的角度，为什么它可能会比诺和诺德的结果给人感觉是更加有希望的呢？
郭霆：目前看来罗氏拿到的分子的区分相对有限，所以罗氏的整体策略更像是从商业化上说，我认为减肥药市场非常的巨大，我要拿到一批非常有竞争力的分子，我要切入这块蛋糕，而不是说我要以一个非常创新的维度做其他人没有的东西。它取的是一条相对低风险的策略。
Yushan：Zealand的药和诺和诺德的药很类似，都是GLP-1加上Amylin联用，刚刚你提到诺和诺德的那个实验设计比较让患者自己去调整它的剂量。那Zealand它的药物它也是类似的临床设计吗？还是说它还没有到那个阶段？
郭霆：它还不到那个阶段，它才刚刚进行完一期实验，二期实验还正在进行中。要我猜的话，我相信罗氏应该会吸取诺和诺德当时一个临床试验抹掉了几百亿美元市值的教训，采取一个不太佛的设计。
Yushan：确实，Amylin这一战的争夺还没有结束，Zealand它还在很早期，但是诺和诺德这个已经在重新做临床三期，它也不一定最后不如罗氏和Zealand的药，我们还要拭目以待。
郭霆：是的，Amylin这个领域的竞争才刚刚开始。它的第一个产品虽然明年就要在美国上市，但这个产品其不是特别的完备。它是两个产品混合在一个针里，有一系列使用上潜在的安全性，包括方便性上的问题。
从注射的角度来说，诺和诺德自己已经有一个下一代的品种叫做Amycretin。它是一个分子，同时可以靶向GLP-1，又可以靶向Amylin，Amycretin也有口服版和注射版。诺和诺德在它的财报上的显示，还包括一些学术会议上的披露都能看到Amycretin早期数据也是炸裂的好，当然，仍需要到完齐的临床实验去验证。我相信诺和诺德的布局一定不止于此，它的Amycretin也在往前推。
另外Amylin也可以做成小分子，做成口服版。最早最快的Amylin的小分子现在还在临床前，有望在今年年底开始进入临床实验。实际上，第一个Amylin的小分子就是中国公司在上海设计出来的，这个公司是美股上市的Structure Therapeutics，在中国叫硕迪生物，我们也非常期待它的结果。
泓君：根据刚刚您讲的，我总结一下现在整个大药企的竞争格局：诺和诺德它的手里是有第一代减肥药司美格鲁肽，同时它的基于Amylin的第三代减肥药也是在研发，年底会有获批的；礼来手握的是第二代减肥药，基于GLP-1跟GIP的替尔泊肽；罗氏现在也在去赌Amylin。
郭霆：总体上大格局是这样的，如果你开直升飞机在战场上兜一圈，看起来大概就是这样。但如果你走到战场上看，你会发现这就是一场混战，每一家几乎都有所有其他家武器库里的武器。
Yushan：刚刚提到GLP-1、GIP、Amylin等等，它们其实都是我们身体里边会分泌的一种激素，叫所谓的肠胰激素。肠胰激素就是胃肠道和胰腺分泌的激素。这些激素在我们正常在进食之后会在身体里分泌，用于调节我们身体里面的血糖代谢、胰岛素分泌和一些胃肠运动。
一些药企在开发这些药的过程中，发现肥胖人群，可能还有糖尿病的患者，身体内这一些激素的分泌机制是异常的。最开始可能大家发现的是GLP-1对于治疗糖尿病有效，后来也发现它有减肥的效果。药企后来也发现有很多其他的激素，包括GIP、Amylin、胰高血糖素Glucagon、PYY等。这些激素它们都是要么是在小肠分泌，要么是在胰腺或者其他肠的部位分泌。
这些激素的功能具体的机制不是很清楚，但是大家都发现它们可能作用于身体的不同器官。比如说在胃里面，它可能会影响胃的排空和蠕动；在大脑里边它可能会降低人的食欲，它可能会让人产生恶心的感觉；在肠道里边，可能也是降低肠道的蠕动；甚至可能也会对心脏起到一些保护的作用，也可能会提升你的心脏跳动的频率；它也有可能会对骨的密度产生一些影响等等。
药企发现GLP-1是一个神奇的机制，后来发现把GIP加进来也可能会有不一样的效果，就像礼来的替尔泊肽做。也有药企发现如果换了一个激素，比如Amylin，也可以有比较好的减肥效果。也有药企在试验GLP-1和Glucagon，甚至可能还有三个靶点的机制或者还有更多机制的联用的方法。
因为药企不知道这些药物在研发中可能实验出来什么样的结果，所以它们发现这些东西可能都有用，就去做一些排列组合，最后试出来哪一个可能是一个真正的王炸产品。这个市场远远不是只有几个巨头，只是做这三个激素。大家都是在武器库里选各种各样不同的武器在排列组合。我觉得现在到底鹿死谁手真的还很难讲，也不是说Amylin可能就是未来唯一最有效药物，还有很多可能性，需要等到三期的实验结果出来，我们才可以下一个判断。